SMA基因检测为什么要同时检测7、8号外显子？

精准诊断的每一个细节，都关乎生命质量！

在脊髓性肌萎缩症（SMA）的基因诊断领域，一个看似矛盾的问题常常萦绕在临床医生和患者心头：既然95%的SMA患者病因明确指向SMN1基因第7号外显子缺失，为何各大指南和检测标准始终坚持同时检测7号与8号外显子？这背后的原因，正是精准医学的精髓所在，接下来我们看下《脊髓性肌萎缩症遗传学诊断专家共识》等相关资料是怎么分析的。

01 认识SMA：一场基因缺陷引发的“神经通讯中断”

脊髓性肌萎缩症（SMA）作为 儿童最常见的致死性神经肌肉病，位居2岁以下婴幼儿致死性遗传病首位 ，其致病根源在于5号染色体上的SMN1基因缺陷。

患者脊髓前角α-运动神经元进行性退化，导致肌肉无法接收神经信号，最终引发进行性肌无力和肌萎缩。典型表现为躯干和近端肢体（大腿、上臂）肌肉进行性无力，进而影响全身多系统功能。

02 核心密码：为何7号外显子是诊断关键？

在SMN1基因的结构中，7号外显子承载着决定SMN蛋白功能的关键密码。共识明确指出：“SMN1第8外显子位于非编码区，SMN1的缺失通常指外显子7缺失”。正是依据相关指南和共识推荐，7号外显子的拷贝数检测才成为临床方面SMA患病辅助诊断的金标准。

03 迷雾中的真相：8号外显子检测的四大临床意义

既然7号外显子是关键，为何还要检测8号外显子？其中一个非常重要的解释是临床诊断主要看7号外显子，但是为了确保基因检测的准确性和特异性，同时检测7、8号外显子就非常必要，也就是说为了给临床提供准确的检验结果作诊断依据，检验方面要做的工作必须全面且严谨。接下来我们详细聊聊7、8号外显子检测四大核心原因以彰显其必要性：

《脊髓性肌萎缩症遗传学诊断专家共识》要求检测结果包含7、8号外显子的拷贝数

1. 识别独立可能致病的罕见病例

目前已有部分研究针对单纯因8号外显子缺失可能致病进行了一定程度的报道，且近年还有部分研究报道了涉及非典型遗传变异导致的迟发性SMA（如SMN1杂合缺失伴命名差异）等临床案例，诸如此类的临床研究则有赖于针对SMN1基因的7号和8号外显子均进行精准检测，这对于有相关研究兴趣的临床和科研从业者来说是不可或缺的。

• 2012年D Maiti首次报道一例SMAⅠ型患儿存在单纯8号外显子纯合缺失（DOI: 10.4103/0022-3859.105451）

• 2023年的中国研究显示，117例SMA患儿中0.8%存在单纯8号外显子纯合缺失，且发现先证者为SMN1外显子7+8杂合缺失合并c.81G>A点突变（DOI:10.3760/cma.j.cn511374-20210204-00111）

• 2024年Rivera Troia等报道一名47岁女性因进行性肌无力就诊，基因检测发现SMN1基因杂合缺失（原文标注为“pathogenic heterozygous deletion encompassing the exon 8 region (conventionally referred to as exon 7)”），经临床综合分析确诊为脊髓性肌萎缩症，该研究也在提示需关注非典型遗传变异导致的迟发性SMA（DOI:10.7759/cureus.59786）

上述部分案例在一定程度上颠覆了既往认知，帮助我们提出了8号外显子缺失也有可能独立致病的科研设想，此类单纯8号外显子缺失的致病机制可能与SMN蛋白功能域相关。外显子8虽位于非编码区（3' UTR），但其缺失可能影响mRNA稳定性或翻译效率，导致SMN蛋白表达不足，而这也有待于进一步的科研探索。

2. 精准分型且优化诊疗决策，规避临床误判风险

《脊髓性肌萎缩症遗传学诊断专家共识》明确指出：

"SMN1缺失大部分为外显子7合并外显子8共同缺失（占95%），少部分仅为外显子7缺失（约5%）" "由于外显子8位于非编码区，SMN1缺失通常指外显子7缺失。" 

通过同时检测7、8号外显子，可协助判断更可能的缺失类型，这种区分对遗传咨询和家庭再生育指导至关重要：

• 若检测到7、8号外显子联合缺失 → 直接确诊为典型纯合缺失型（[0+0]），无需进一步验证

• 若检测到单纯7号外显子缺失，而8号未缺失→ 提示很可能存在复合杂合突变（即[0+1d]等），需立即补充SMN1全序列测序以验证微小变异（如c.22dupA、c.683T>A等）

• 若检测到单纯7号外显子未缺失，而8号缺失→ 方便开展科研探索研究这种情况的致病可能性和潜在的致病机制

• 若仅检测 SMN1 外显子7缺失（不联合检测外显子8），可能将复合杂合突变（约5%）误判为纯合缺失，导致5%患者漏诊

  

3. 识别基因转换与融合基因，避免误判

SMN1与SMN2之间存在复杂的基因转换（Gene Conversion）现象，形成 SMN1-SMN2融合基因（SMN1的外显子7被SMN2的外显子7替换（因为SMN2的外显子7有C→T突变），而SMN1的外显子8保持不变（未被转换），最终形成“SMN1外显子7缺失+SMN1外显子8正常”的融合基因（本质是SMN1与SMN2的“拼接版”）），融合基因的核心问题是：SMN1的外显子7“失效”（被SMN2替换），但外显子8“正常”（仍属于SMN1），因此7号外显子是“功能开关”（判断SMN1是否失效），8号外显子是“身份标识”（判断SMN1是否完整），两者一起测，才能避免融合基因“伪装”成典型缺失，确保诊断精准：

• 约6%中国患者存在SMN1-SMN2融合基因（高于欧美人群），表现为外显子7缺失（因转换为SMN2序列）但外显子8正常（未转换部分仍为SMN1）

• 这种现象会导致仅检测7号外显子时误判为“SMN1外显子7纯合缺失”，造成过度治疗（如给轻度患者使用高强度药物）或治疗不足（如给重度患者使用低强度药物）（亦即仅检测7号外显子会误诊典型纯合缺失患者和融合基因患者，前者无任何正常SMN1功能，疾病严重（如SMAⅠ型），后者SMN1的外显子8保留，且融合基因包含SMN2的外显子7（SMN2能产生少量功能蛋白），因此疾病严重程度可能更轻（如SMAⅡ/Ⅲ型））

• 同时检测7、8号外显子可识别此类特殊基因型（同步检测8号外显子可识别此类嵌合变异）

• 进一步来讲，仅检测7号外显子不仅会误判融合基因，还会影响遗传咨询准确性、携带者筛查有效性、预后判断合理性、技术规范符合性，甚至漏诊罕见病例——这些都是“精准诊断”的关键环节，缺一不可（SMN1-SMN2融合基因是常染色体隐性遗传病的特殊类型，有兴趣者可以深入研究一下）

   

4.精准区分高度同源的SMN1和SMN2基因，避免互相干扰

《脊髓性肌萎缩症遗传学诊断专家共识》明确指出：

“在人类基因组中SMN1与SMN2高度同源，基因诊断技术须分别针对SMN1和SMN2，SMN1与SMN2全长转录本在外显子7 (c.840C/T)和外显子8(c.*239G/A)的差异碱基位点作为区分两个基因座的主要参考位点。”

同时检测7、8外显子可有效避免SMN1和SMN2互相干扰（这两个基因仅有5个碱基对的差异），这也是指南推荐的MLPA等金标准方法学同时检测7、8外显子的原因之一。

 04 双重保障：为何必须7、8号外显子同步检测？

1. 技术层面：交叉验证提升精准度

《脊髓性肌萎缩症遗传学诊断专家共识》（2020年）、《Technical Standards and Guidelines for Spinal Muscular Atrophy Testing》（ACMG 2011年）均明确规定：

“基于荧光定量PCR及多重连接探针扩增（MLPA）等方法学检测需检测‘SMN1基因第7和第8外显子进行拷贝数相对定量检测’”

2. 质量控制：规避假阴性的安全阀

《脊髓性肌萎缩症的临床实践指南》（2020年）等相关研究指出：7号与8号外显子的检测结果通常一致。在实践中如果发现二者结果不一致时，提示可能存在扩增偏差或特殊基因型，复核不一致的样本可避免约5%的漏诊风险（前文已提及）。

结语：精准诊断的每一处细节都关乎生命

在SMA的诊疗领域，7号外显子如同导航的灯塔，指示着疾病的存在；而8号外显子则是航行的罗盘，确保诊断航向的精准无误。简言之：7号外显子是临床诊断的"核心靶点"，而8号外显子是确保诊断精准的"校准器"。二者协同，方能实现"不遗漏一个患者，不误判一个家庭"。

随着诺西那生钠、利司扑兰等药物纳入医保，中国SMA患者迎来了治疗新时代 。但这一切获益的前提是精准的基因诊断，同步检测7、8号外显子，不仅是对国内外指南和金标准方法学的遵循，更是对每一个生命的敬畏与责任。

在分子诊断的精密世界里，每一个外显子都是生命密码的一部分，只有完整解读，才不会遗漏那些罕见但关键的变异，才能为患者提供更精准的诊断和更合适的治疗方案。

医学的进步，始于对每一个生命密码的敬畏与求索。

参考资料

1.《脊髓性肌萎缩症遗传学诊断专家共识》（2020）

2.《Technical Standards and Guidelines for Spinal Muscular Atrophy Testing》（ACMG 2011年）

本文内容由分子诊断平台依据临床指南及最新研究整理，仅供医疗专业人士参考。